Los comprimidos recubiertos de ENCLYNA® contienen:
Empagliflozina: 10 mg
Excipientes: Hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio, talco, macrogol, óxido de hierro amarillo, c.s.

Diabetes mellitus tipo 2
Control glicémico:
ENCLYNA® está indicado como tratamiento complementario de un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en adultos y niños de 10 años de edad y más con diabetes mellitus tipo 2. [1-10]
Prevención de eventos cardiovasculares:
ENCLYNA® está indicado en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo cardiovascular para reducir el riesgo de:
- Muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca [11]
Insuficiencia cardíaca (IC)
ENCLYNA® está indicado en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca (clase II-IV de New York Heart Association por sus iniciales en inglés NYHA) independiente de la fracción de eyección ventricular izquierda, con o sin diabetes mellitus tipo 2:
• para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardíaca;
• para demorar el deterioro de la función renal [12, 13]
Enfermedad renal crónica
ENCLYNA® está indicado en pacientes adultos con enfermedad renal crónica para reducir el riesgo de:
• progresión de la enfermedad renal (deterioro sostenido en la tasa estimada de filtración glomerular (TFGe), insuficiencia renal terminal o muerte renal) o muerte cardiovascular.
• Hospitalización [14].

Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
Los datos sobre el uso de ENCLYNA® en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de ENCLYNA® durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. [25-28]
Lactancia
No existen datos sobre la excreción de la empagliflozina en la leche materna en los seres humanos. Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han indicado la excreción de la empagliflozina en la leche. No se puede excluir el riesgo para los neonatos/lactantes en los seres humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con ENCLYNA®. [29]
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre los efectos de ENCLYNA® en la fertilidad en los seres humanos. Los estudios preclínicos realizados en animales no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad. [30]
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria
No se han realizado estudios en torno a los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias.

ENCLYNA® puede tomarse con o sin alimentos. [15]
Diabetes mellitus tipo 2
La dosis inicial recomendada de ENCLYNA® es de 10 mg una vez al día.
En los pacientes que toleran un régimen de empagliflozina 10 mg una vez al día con TFGe 2: 30 ml/min/1,73 m2 y requieren un control glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a 25 mg una vez al día.

Insuficiencia cardíaca (IC)
La dosis recomendada de ENCLYNA® es de 10 mg una vez al día (ver estudios clínicos). [12]
Enfermedad renal crónica
La dosis recomendada de ENCLYNA® es de 10 mg una vez al día (ver estudios clínicos). [14]
Pacientes con insuficiencia renal
Se puede utilizar empagliflozina 10 mg independientemente de la función renal. Sin embargo, dado que la experiencia es limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con ENCLYNA® en pacientes sometidos a diálisis. [14]
La eficacia glicémica de la empagliflozina depende de la función renal y probablemente sea nula en pacientes con insuficiencia renal grave. Si la TFGe cae por debajo de los 30 ml/min/1,73 m2, la dosis recomendada de empagliflozina se limita a 10 mg y se debe considerar el tratamiento hipoglucemiante adicional cuando fuera necesario (ver Advertencias y precauciones especiales). [3, 11, 16, 17]
Pacientes con insuficiencia hepática
No se recomienda ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia hepática. [18].
Pacientes de edad avanzada
No se recomienda ningún ajuste de dosis en función de la edad.
Terapia combinada
Cuando ENCLYNA® se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse el uso de una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglicemia. (Ver sección Interacciones y reacciones adversas) [1,5]
Dosis omitidas
Si el paciente omite una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. No se debe duplicar la dosis en ese mismo día.
Población pediátrica
Diabetes mellitus tipo 2
La dosis inicial recomendada de ENCLYNA® es de 10 mg una vez al día.
En los pacientes que toleran un régimen de empagliflozina 10 mg una vez al día y requieren un control glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a 25 mg una vez al día (ver información general en Posología y Administración más arriba).
No se cuenta con datos disponibles para niños con TFGe

Hipersensibilidad a empagliflozina o a cualquiera de los excipientes.
En el caso de trastornos hereditarios raros que puedan ser incompatibles con alguno de los excipientes del producto (sírvase consultar “Advertencias y precauciones especiales”), el uso de este producto está contraindicado.

ENCLYNA® no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1. Cetoacidosis
Se han informado casos de cetoacidosis, una afección seria potencialmente mortal que requiere hospitalización, en pacientes con diabetes mellitus tratados con empagliflozina, incluidos casos mortales. En varios de los casos informados, la afección se presentó de manera atípica con un aumento apenas moderado de los valores de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/L (250 mg/dl). Si bien es menos probable que la cetoacidosis se produzca en pacientes sin diabetes mellitus, también se han informado casos en estos pacientes. [19]
Debe considerarse el riesgo de cetoacidosis en caso de síntomas inespecíficos, tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia.
En caso de presentarse estos síntomas, los pacientes deben evaluarse de inmediato para descartar la presencia de cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa sanguínea. En caso de sospecha de cetoacidosis, se debe suspender el uso de ENCLYNA®, evaluar al paciente e iniciar el tratamiento de inmediato.
Los pacientes que pueden presentar mayor riesgo de padecer cetoacidosis mientras toman ENCLYNA® son aquellos que siguen una dieta muy baja en carbohidratos (dado que la combinación puede incrementar más la producción de cuerpos cetónicos), pacientes con una enfermedad aguda, trastornos pancreáticos que sugieren una deficiencia de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o una cirugía pancreática), reducción de la dosis de insulina (incluida la falla de la bomba de insulina), consumo excesivo de alcohol, deshidratación grave y pacientes con antecedentes de cetoacidosis. ENCLYNA® se debe usar con precaución en estos pacientes. Se debe tener precaución al reducir la dosis de insulina (ver Posología y administración). En los pacientes tratados con ENCLYNA®, considere descartar cetoacidosis y la interrupción temporal de ENCLYNA® en situaciones clínicas que se sabe predisponen a la cetoacidosis (p. ej., un ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o una cirugía). [20,21] En estas situaciones, se debe considerar el monitoreo de cuerpos cetónicos, incluso si se ha suspendido el tratamiento con ENCLYNA®. [22]
Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier)
Se han informado casos de fascitis necrotizante del perineo (también denominada “gangrena de Fournier”), en pacientes hombres y mujeres con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2, como por ejemplo empagliflozina. Es una infección necrotizante infrecuente pero grave y

potencialmente mortal. Entre los resultados graves se incluyen hospitalización, intervenciones quirúrgicas múltiples y muerte.
Se debe evaluar el diagnóstico de fascitis necrotizante en pacientes tratados con ENCLYNA® que refieran dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en la zona genital o del perineo, fiebre o malestar general. En caso de que se sospeche dicho diagnóstico, la administración de ENCLYNA® se debe interrumpir y se debe instituir un tratamiento de inmediato (incluso antibióticos de amplio espectro e intervención quirúrgica para eliminar el tejido afectado, de ser necesario). [23]
Uso en pacientes con insuficiencia renal
Dado que la experiencia es limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con empagliflozina en pacientes sometidos a diálisis.
La eficacia glicémica de la empagliflozina depende de la función renal y probablemente sea nula en pacientes con TFGe

ENCLYNA® no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1. Cetoacidosis
Se han informado casos de cetoacidosis, una afección seria potencialmente mortal que requiere hospitalización, en pacientes con diabetes mellitus tratados con empagliflozina, incluidos casos mortales. En varios de los casos informados, la afección se presentó de manera atípica con un aumento apenas moderado de los valores de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/L (250 mg/dl). Si bien es menos probable que la cetoacidosis se produzca en pacientes sin diabetes mellitus, también se han informado casos en estos pacientes. [19]
Debe considerarse el riesgo de cetoacidosis en caso de síntomas inespecíficos, tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia.
En caso de presentarse estos síntomas, los pacientes deben evaluarse de inmediato para descartar la presencia de cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa sanguínea. En caso de sospecha de cetoacidosis, se debe suspender el uso de ENCLYNA®, evaluar al paciente e iniciar el tratamiento de inmediato.
Los pacientes que pueden presentar mayor riesgo de padecer cetoacidosis mientras toman ENCLYNA® son aquellos que siguen una dieta muy baja en carbohidratos (dado que la combinación puede incrementar más la producción de cuerpos cetónicos), pacientes con una enfermedad aguda, trastornos pancreáticos que sugieren una deficiencia de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o una cirugía pancreática), reducción de la dosis de insulina (incluida la falla de la bomba de insulina), consumo excesivo de alcohol, deshidratación grave y pacientes con antecedentes de cetoacidosis. ENCLYNA® se debe usar con precaución en estos pacientes. Se debe tener precaución al reducir la dosis de insulina (ver Posología y administración). En los pacientes tratados con ENCLYNA®, considere descartar cetoacidosis y la interrupción temporal de ENCLYNA® en situaciones clínicas que se sabe predisponen a la cetoacidosis (p. ej., un ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o una cirugía). [20,21] En estas situaciones, se debe considerar el monitoreo de cuerpos cetónicos, incluso si se ha suspendido el tratamiento con ENCLYNA®. [22]
Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier)
Se han informado casos de fascitis necrotizante del perineo (también denominada “gangrena de Fournier”), en pacientes hombres y mujeres con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2, como por ejemplo empagliflozina. Es una infección necrotizante infrecuente pero grave y

potencialmente mortal. Entre los resultados graves se incluyen hospitalización, intervenciones quirúrgicas múltiples y muerte.
Se debe evaluar el diagnóstico de fascitis necrotizante en pacientes tratados con ENCLYNA® que refieran dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en la zona genital o del perineo, fiebre o malestar general. En caso de que se sospeche dicho diagnóstico, la administración de ENCLYNA® se debe interrumpir y se debe instituir un tratamiento de inmediato (incluso antibióticos de amplio espectro e intervención quirúrgica para eliminar el tejido afectado, de ser necesario). [23]
Uso en pacientes con insuficiencia renal
Dado que la experiencia es limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con empagliflozina en pacientes sometidos a diálisis.
La eficacia glicémica de la empagliflozina depende de la función renal y probablemente sea nula en pacientes con TFGe

Diabetes mellitus tipo 2
Un total de 15582 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de la empagliflozina, de los cuales 10004 fueron tratados con empagliflozina, sola o en combinación con metformina, con una sulfonilurea, con un agonista del PPARy, con inhibidores de la DPP-4 o con insulina. [58] Este grupo combinado incluye el estudio EMPA REG OUTCOME® realizado en 7020 pacientes con alto riesgo cardiovascular (media de edad: 63,1 años, el 9,3 % de los pacientes tenía al menos 75 años, el 28,5 % eran mujeres) tratados con ENCLYNA® 10 mg/día (n = 2345), ENCLYNA® 25 mg/día (n = 2342) o placebo (n = 2333) durante un plazo de hasta 4,5 años. El perfil de seguridad general de la empagliflozina en este estudio fue comparable al perfil de seguridad ya conocido. [11] En los estudios detallados anteriormente, la frecuencia de los EA que condujeron a la interrupción del tratamiento fue similar entre los grupos de tratamiento con placebo, ENCLYNA® 10 mg y ENCLYNA® 25 mg [58].
Los estudios clínicos con diseño doble ciego, comparativos con placebo, de 18 a 24 semanas de exposición incluyeron 3534 pacientes, de los cuales 1183 recibieron placebo, 1185 fueron tratados con ENCLYNA® 10 mg y 1166 fueron tratados con ENCLYNA® 25 mg [58].
La reacción adversa al medicamento producida con mayor frecuencia fue la hipoglucemia, la cual dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en los respectivos estudios (ver la descripción de las reacciones adversas seleccionadas) [58].
Insuficiencia cardíaca (IC)
Los estudios EMPEROR incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (N = 3726) o fracción de eyección preservada (N = 5985) quienes recibieron tratamiento con empagliflozina de 10 mg o placebo. Aproximadamente, la mitad de los pacientes tenía diabetes mellitus tipo 2.
La reacción adversa al medicamento más frecuente fue depleción del volumen (empagliflozina 10 mg: 11,4 %; placebo: 9,7 %). [12, 13]
Enfermedad renal crónica
El estudio EMPA-KIDNEY incluyó pacientes con enfermedad renal crónica (N = 6609) quienes recibieron tratamiento con 10 mg de empagliflozina o placebo. Aproximadamente el 44 % de los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2.
No se identificaron nuevas reacciones adversas en el estudio EMPA-KIDNEY. [14]

En general, el perfil de seguridad global de ENCLYNA® fue consistente para todas las indicaciones estudiadas.
Tabla 1 Reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron empagliflozina en estudios doble ciego, comparativos con placebo y reacciones adversas derivadas de la experiencia durante la comercialización, según la clasificación por sistema y órgano del MedDRA y por término preferente del MedDRA
Clasificación por órganos y sistemas (SOC) Empagliflozina Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones Candidiasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitalesa
Infección de las vías urinariasa (incluidas pielonefritis y urosepsis)b [24]
Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de
Fournier)b,d [23]
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hipoglucemia (cuando se usa con una sulfonilurea o con insulina)a
Cetoacidosisb [19]
Trastornos gastrointestinales Estreñimiento [59]
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito
Reacciones alérgicas de la piel (p. ej., exantema, urticaria)b [60]
Angioedemab [61]
Trastornos vasculares Depleción del volumena
Trastornos renales y urinarios Aumento de la miccióna
Disuria
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Sed
Investigaciones Disminución de tasa de filtración glomerulara Aumento de la creatinina en sangrea Incremento de hematocritosc [62]
Incremento de lípidos en sueroc [62]
a Ver las subsecciones siguientes para obtener información adicional en pacientes con diabetes mellitus
b Derivados de la experiencia durante la comercialización
c Ver sección de ensayos clínicos para información adicional
d Observados en pacientes con diabetes mellitus
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para los efectos secundarios independientemente de la causalidad.
Hipoglicemia
La frecuencia de la hipoglucemia dependió de la terapia de base utilizada en los respectivos estudios y fue similar para ENCLYNA® y para placebo como monoterapia [6], como tratamiento complementario de metformina [5], como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina [7],

y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina [63]. La frecuencia de pacientes con hipoglucemia se incrementó en los pacientes tratados con ENCLYNA® en comparación con el placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más sulfonilurea [5] y como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y
+/- sulfonilurea. (ver la sección Posología y administración; ver Tabla a continuación)
Hipoglicemia grave (eventos que requieren asistencia)
La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (

Interacciones farmacodinámicas
Diuréticos
La empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los del asa y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión. [31]
Insulina y secretagogos de insulina
La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede suceder que se requiera una dosis menor de insulina o un secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con empagliflozina (ver secciones Posología y administración y Reacciones adversas) [1, 5]

Interferencia con el ensayo de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
No se recomienda el monitoreo del control glucémico con el ensayo de 1,5-AG, dado que las mediciones de 1,5-AG no son confiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Se debe utilizar métodos alternativos para monitorear el control glucémico. [32]
Interacciones farmacocinéticas
Litio
El uso concomitante de los inhibidores del SGLT2, que incluye la empagliflozina, con litio puede reducir los niveles sanguíneos de litio a través de un aumento de la excreción renal de litio. Por lo tanto, la concentración sérica de litio se debe monitorizar con mayor frecuencia después del inicio con empagliflozina o de los posteriores cambios de dosis. Derive el paciente al médico que le prescribió el litio para que le monitorice la concentración sérica de litio. [33]
Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas
La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450 [34-38]. Los datos obtenidos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es su glucuronidación a través de las uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9 [39, 40]. La empagliflozina no inhibe la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A8, la UGT1A9 ni la UGT2B7 [39]. Con dosis terapéuticas, el potencial de que la empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 y de la UGT es remoto [34-36, 38]. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones medicamentosas de las principales isoformas del CYP450 y de la UGT con la empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administradas en forma concomitante.
La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo en las dosis terapéuticas [41]. Sobre la base de los estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina provoque alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores humanos de captación OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2 [42]. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores humanos de captación en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones medicamentosas con los sustratos de estos transportadores de captación [43].
Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas
No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando la empagliflozina se coadministró junto con otros medicamentos de uso frecuente. Con base en los resultados de los estudios de farmacocinética, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de ENCLYNA® cuando este medicamento se coadministra con medicamentos frecuentemente recetados.
La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, en voluntarios sanos, y con o sin la coadministración de torasemida e hidroclorotiazida en los pacientes con DMT2. Se observó un incremento de la exposición total (AUC) de la empagliflozina luego de la coadministración con gemfibrozil (59 %), rifampicina (35 %) o probenecid (53 %). Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos. [31, 44-54]

La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la metformina, la glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, la linagliptina, la warfarina, la digoxina, el ramipril, la simvastatina, la hidroclorotiazida, la torasemida ni en los anticonceptivos orales cuando se coadministró en voluntarios sanos. [31, 46, 48-57]
Población pediátrica
Se realizaron estudios de interacción en pacientes adultos únicamente.

Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 800 mg de empagliflozina fueron bien toleradas. [65, 66]
Tratamiento
En el caso de una sobredosis, debe iniciarse el tratamiento de apoyo que sea pertinente en función del estado clínico del paciente. La eliminación de la empagliflozina del organismo mediante hemodiálisis no ha sido estudiada.